Die adoptive Immuntherapie ist ein aktiver zellbasierter Krebsbehandlungsansatz, bei dem die eigenen Immunzellen eines Patienten — oder solche, die von einem Spender gewonnen wurden — im Labor vermehrt, gegebenenfalls genetisch modifiziert und dem Patienten wieder infundiert werden. Der grundlegende Unterschied zu konventionellen Immuntherapien liegt nicht in der allgemeinen Stimulation des Immunsystems, sondern in der direkten Übertragung von Immunzellen mit hoher tumorspezifischer zytotoxischer Aktivität.

Historischer Hintergrund

Die Grundlagen der adoptiven Immuntherapie reichen bis in die frühen 1980er Jahre zurück. Steven Rosenberg und sein Team waren die Ersten, die zeigten, dass ex vivo isolierte und expandierte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) eine Tumorregression induzieren können. In den folgenden Jahrzehnten transformierten Fortschritte in der T-Zell-Rezeptor-Entwicklung und anschließend die Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie das Gebiet grundlegend und erhoben es zum klinischen Standard bei hämatologischen Malignomen.

Wichtigste Zelltypen

Die wichtigsten in der adoptiven Immuntherapie eingesetzten Zelltypen sind folgende:

Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL): Aus Tumorgewebe isolierte T-Zellen mit intrinsischer Tumorspezifität; dauerhafte Ansprechraten wurden beim Melanom berichtet
CAR-T-Zellen (Chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen): Gentechnisch veränderte T-Zellen, denen ein synthetischer Rezeptor hinzugefügt wurde, der ein Tumoroberflächenantigen erkennt
TCR-T-Zellen: Gentechnisch veränderte T-Zellen, die anstelle des natürlichen T-Zell-Rezeptors einen hochaffinen tumorspezifischen Rezeptor tragen
NK-Zellen (Natürliche Killerzellen): Vorteilhaft bei allogenen Anwendungen aufgrund der MHC-unabhängigen Tumorerkennung; CAR-NK-Entwicklungen sind im Gange
Regulatorische T-Zellen (Treg): Werden bei Autoimmunerkrankungen und Organtransplantationstoleranz untersucht

Mechanismus der CAR-T-Zell-Therapie

Als fortschrittlichster und am besten charakterisierter Zweig der adoptiven Immuntherapie verdient der Mechanismus der CAR-T-Therapie eine detaillierte Betrachtung.

Der chimäre Antigenrezeptor besteht aus vier Kerndomänen: der extrazellulären Bindungsdomäne, die das Tumorantigen erkennt (typischerweise ein Einzelketten-Antikörperfragment, scFv), einer Gelenkregion, einer Transmembrandomäne und intrazellulären Signaldomänen (die CD3ζ-Kette zusammen mit kostimulatorischen Domänen wie CD28 oder 4-1BB). Die Antigenbindung aktiviert die Zelle; die aktivierte CAR-T-Zelle sezerniert Zytokine, proliferiert und tötet Tumorzellen über den Perforin/Granzym-Signalweg.

Generationsunterschiede zeigen sich am deutlichsten im Signalreichtum: Konstrukte der ersten Generation enthalten nur CD3ζ, die zweite Generation fügt eine kostimulatorische Domäne hinzu, die dritte Generation trägt zwei kostimulatorische Domänen, und die vierte Generation — als „TRUCK“-Zellen bezeichnet — ist zusätzlich mit einer verstärkten Zytokinsekretion ausgestattet.

Zugelassene Klinische Anwendungen

Von der FDA und EMA zugelassene CAR-T-Produkte werden in folgenden Indikationen eingesetzt:

Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta): Rezidiviertes/refraktäres großzelliges B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom
Tisagenlecleucel (Kymriah): Pädiatrische/junge erwachsene ALL, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Lisocabtagen-Maraleucel (Breyanzi): Rezidiviertes/refraktäres großzelliges B-Zell-Lymphom
Idecabtagen-Vicleucel (Abecma): Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (BCMA-gerichtet)
Ciltacabtagen-Autoleucel (Carvykti): Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

Herstellungsprozess

Die autologe CAR-T-Produktion ist ein komplexer und zeitaufwändiger Prozess. T-Zellen werden zunächst durch Leukapherese vom Patienten gewonnen; das CAR-Gen wird dann mittels viraler Vektoren, typischerweise retrovirale oder lentivirale, in T-Zellen eingebracht. Die Zellen werden in ex vivo-Kultur expandiert, Qualitätskontrollen unterzogen, und vor der Reinfusion erhält der Patient eine Lymphodepletion durch Chemotherapie, um ein günstiges Engraftment-Milieu zu schaffen. Der gesamte Prozess kann vier bis sechs Wochen dauern — eine Verzögerung, die bei Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung klinisch problematisch sein kann.

Nebenwirkungen und Toxizität

Die adoptive Immuntherapie, insbesondere die CAR-T-Therapie, weist ein charakteristisches und mitunter lebensbedrohliches Toxizitätsprofil auf:

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS): Die am häufigsten auftretende schwerwiegende Nebenwirkung; charakterisiert durch Fieber, Hypotonie und Hypoxie; reicht von mild bis fulminant; wird mit Tocilizumab behandelt
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS): Verwirrtheit, Aphasie, Tremor, Krampfanfälle und Hirnödem; kann auf Kortikosteroidtherapie ansprechen
B-Zell-Aplasie: Eine erwartete On-Target-Wirkung CD19-gerichteter Therapien; erfordert intravenösen Immunglobulinersatz
Zytopenien: Verlängerte Knochenmarksuppression infolge von Lymphodepletion und anhaltender Entzündung
Anaphylaxie: Eine akute Reaktion, die bei allogenen Produkten besondere Wachsamkeit erfordert

Aktuelle Einschränkungen und Forschungsrichtungen

Die bedeutsamste Herausforderung des Gebiets ist die deutlich geringere Wirksamkeit der CAR-T-Therapie bei soliden Tumoren im Vergleich zu hämatologischen Malignomen. Das immunsuppressive Tumormikromilieu, Immunescape durch Antigenverlusts, unzureichende CAR-T-Infiltration in den Tumor und T-Zell-Erschöpfung sind die wichtigsten Hindernisse. Forschungsbemühungen zur Überwindung dieser Hindernisse konzentrieren sich auf duale Antigen-CAR-Konstrukte, allogene „gebrauchsfertige“ CAR-T-Produkte, Kombinationsansätze gegen das Tumormikromilieu und die Integration fortschrittlicher Genbearbeitungswerkzeuge wie CRISPR-Cas9.

Klinische Bedeutung

Die adoptive Immuntherapie — insbesondere die CAR-T-Zell-Therapie — wird als paradigmenwechselnde Entwicklung in der Onkologie anerkannt, da sie bei hämatologischen Krebserkrankungen, die auf Standardtherapien nicht ansprechen, dauerhafte vollständige Remissionen erzielen kann. Dennoch bleiben hohe Kosten, komplexe Herstellungslogistik, anspruchsvolles Toxizitätsmanagement und eingeschränkter Zugang die wesentlichen Hindernisse für eine breite Anwendung.

Was Ist Adoptive Immuntherapie?