E85.0, ICD-10 sınıflandırmasında yer alan ve kalıtsal geçişli amiloid birikiminin periferik sinir sistemi tutulumu olmaksızın seyrettiği nadir bir sistemik hastalık grubunu tanımlar. Amiloidozis, anormal katlanmış proteinlerin vücut dokularında çözünmez fibril yapıları oluşturarak birikmesi sonucu ortaya çıkan hastalıkların genel adıdır. E85.0 kodunda yer alan heredofamilyal formlar genetik mutasyonlara bağlı olup belirli proteinlerin yanlış katlanmasıyla karakterizedir. Nöropatik olmayan alt tip, periferik nöropati bulgularının ön planda olmadığı; bunun yerine böbrekler, kalp, karaciğer ve diğer organ sistemlerinin tutulumunun belirleyici olduğu klinik tablolara karşılık gelir.

Amiloidozis Nedir?

Amiloidozis, normalin dışında katlanmış proteinlerin hücre dışı aralıklarda birikerek “amiloid fibrilleri” adı verilen çözünmez yapılar oluşturduğu bir grup hastalıktır. Bu birikimler zamanla ilgili organların yapısını ve işlevini bozar. Amiloid birikiminin kaynağına ve dağılımına göre hastalık; lokal veya sistemik, kazanılmış veya kalıtsal olarak sınıflandırılır.

Amiloidozisin temel özellikleri şunlardır:

• Kongo kırmızısı boyası ile boyandığında polarize ışık altında karakteristik elma yeşili çift kırılma görünümü
• Beta-yaprak (beta-pleated sheet) konfigürasyonunda fibril yapısı
• Elektron mikroskobunda 8-10 nm çaplı, dallanmayan fibril görünümü
• Etkilenen organlara göre değişen geniş bir klinik yelpaze

E85.0 Kapsamındaki Başlıca Hastalıklar

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) İlişkili Amiloidozis

En yaygın heredofamilyal amiloidoz formlarından biridir. Özellikle Türkler, Ermeniler, Araplar ve Sefardik Yahudiler gibi Akdeniz kökenli topluluklarda görülür. MEFV genindeki mutasyonlara bağlıdır. Tekrarlayan ateş, peritonit, plörit ve artrit atakları ile karakterize olan FMF’nin en ciddi uzun dönem komplikasyonu böbrek amiloidozisidir.

Başlıca özellikleri:

• AA tipi amiloid birikimi (serum amiloid A proteinin birikmesi)
• Böbrek tutulumu ön planda; proteinüri ve nefrotik sendroma yol açar
• Tedavi edilmezse kronik böbrek yetmezliğine ilerler
• Kolşisin tedavisi hem atakları önler hem de amiloidoz gelişimini büyük ölçüde engeller

Muckle-Wells Sendromu

Kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromlar (CAPS) grubunda yer alan otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. NLRP3 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Klinik özellikleri:

• Tekrarlayan ürtiker benzeri döküntü
• Ateş ve eklem ağrısı atakları
• Sensörinöral işitme kaybı
• Uzun dönemde AA tipi böbrek amiloidozu gelişimi

Transtiretinle İlişkili Amiloidozis (ATTR) — Non-Nöropatik Formlar

TTR genindeki belirli mutasyonlar ağırlıklı olarak kalp tutulumu ile seyreden non-nöropatik bir tablo yaratabilir. Val122Ile (p.Val142Ile) mutasyonu özellikle Afrikalı Amerikalılarda yaygın olup kardiyak amiloidoza yol açar.

Başlıca özellikleri:

• Kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati ön planda
• Aritmiler ve iletim bozuklukları
• Periferik nöropati bulguları ikinci planda veya yoktur
• Yaşlı bireylerde “yaşlılık” amiloidozu ile karışabilir

Apolipoprotein A-I, A-II ve Fibrinojen A-Alfa Zinciri Amiloidozları

Bu nadir formlar spesifik protein mutasyonlarına bağlıdır ve ağırlıklı olarak böbrek, karaciğer veya diğer iç organları etkiler:

• Apolipoprotein A-I amiloidozu: Böbrek, karaciğer ve kalp tutulumu
• Apolipoprotein A-II amiloidozu: Ağırlıklı olarak böbrek tutulumu
• Fibrinojen A-alfa zinciri amiloidozu: Böbrek tutulumu baskın; nöropati yoktur
• Lizozim amiloidozu: Karaciğer ve böbrek tutulumu; gastrointestinal kanama görülebilir

Patofizyoloji

Normal koşullarda hücreler tarafından üretilen bazı proteinler, genetik mutasyon varlığında yanlış üç boyutlu yapı kazanır. Bu anormal proteinler:

• Proteazom ve şaperon sistemleri tarafından yeterince yıkılamaz
• Hücre dışı aralıklarda birikmeye başlar
• Beta-yaprak konfigürasyonunda çözünmez fibril yapıları oluşturur
• Zamanla doku ve organ hasarına yol açar

Amiloid birikimi en sık böbrekler, kalp, karaciğer, dalak ve gastrointestinal sistemde görülmekle birlikte hemen her doku etkilenebilir.

Klinik Belirtiler

Klinik tablo, amiloid birikiminin hangi organlarda yoğunlaştığına göre büyük farklılıklar gösterir.

Böbrek tutulumu (en sık):

• Proteinüri — genellikle ilk ve en erken bulgudur
• Nefrotik sendrom: masif proteinüri, hipoalbüminemi, ödem, hiperlipidemi
• Progresif kronik böbrek yetmezliği
• Hipertansiyon

Kardiyak tutulum:

• Restriktif kardiyomiyopati
• Kalp yetmezliği belirtileri: nefes darlığı, ödem, egzersiz intoleransı
• Aritmiler ve ani kardiyak ölüm riski
• Düşük voltajlı EKG bulguları
• Ekokardiyografide “parıltılı” (granüler, parlak) miyokard görünümü

Karaciğer tutulumu:

• Hepatomegali
• Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma
• Nadir vakalarda portal hipertansiyon ve asit

Dalak tutulumu:

• Splenomegali
• Pıhtılaşma faktörü eksikliği nedeniyle kanama eğilimi

Gastrointestinal tutulum:

• Bulantı, kusma, ishal veya konstipasyon
• Malabsorpsiyon
• Gastrointestinal kanama

Diğer belirtiler:

• Makroglossi (büyük dil) — özellikle AL tipinde
• Periorbital ekimoz (“rakun gözü” görünümü)
• Cilt altı nodüller
• Artropati

Tanı

Laboratuvar testleri:

• Tam kan sayımı, ESR, CRP
• Böbrek fonksiyon testleri (kreatinin, BUN, GFR)
• İdrar analizi: 24 saatlik idrarda protein miktarı
• Karaciğer fonksiyon testleri
• Serum albumin ve total protein
• Lipid profili
• NT-proBNP ve troponin (kardiyak tutulum değerlendirmesi için)
• Genetik testler: MEFV, TTR, APOA1, FGA ve diğer ilgili gen mutasyonları

Görüntüleme:

• Ekokardiyografi: kardiyak amiloidozda karakteristik bulgular
• Kardiyak MRG: geç gadolinyum tutulumu ile amiloid birikimini gösterir
• Renal ultrasonografi
• Sintigrafi: teknesyum pyrophosphate (99mTc-PYP) sintigrafisi ATTR kardiyak amiloidozda yüksek özgüllük taşır

Doku biyopsisi:

• Kesin tanı için altın standart yöntemdir
• Abdominal yağ yastıkçığı biyopsisi: minimal invazif, ilk tercih edilecek yöntem
• Rektum biyopsisi: yüksek duyarlılık
• Renal biyopsi: böbrek tutulumu olan vakalarda
• Kardiyak biyopsi: gerektiğinde
• Kongo kırmızısı boyama ve polarize ışık mikroskobu ile tanı doğrulanır

Amiloid tiplendirilmesi:

• İmmünohistokimya
• Kütle spektrometrisi (en güvenilir yöntem)
• Lazer mikrodiseksiyon ve proteomik analiz

Tedavi

Tedavi stratejisi, amiloidozun tipine, etkilenen organlara ve hastalık şiddetine göre bireyselleştirilir.

Altta yatan hastalığın tedavisi:

• FMF’de: Kolşisin tedavisi hem FMF ataklarını önler hem de amiloid gelişimini büyük ölçüde engeller. Kolşisine dirençli vakalarda IL-1 inhibitörleri (anakinra, kanakinumab) kullanılır.
• CAPS’ta: IL-1 blokerleri (kanakinumab, rilonasept) etkin tedavi seçeneğidir.
• ATTR amiloidozda: Tafamidis (TTR stabilizatörü) kardiyak tutulumda onaylı ilk ilaçtır. Patisiran ve inotersen (TTR sentezini baskılayan siRNA ve antisens oligonükleotid) TTR amiloidozunda etkinliği kanıtlanmış tedavilerdir.

Semptomatik ve destekleyici tedavi:

• Böbrek tutulumunda: ACE inhibitörleri veya ARB’ler proteinüriyi azaltır; diyaliz veya böbrek nakli ilerlemiş vakalarda gerekebilir.
• Kardiyak tutulumda: Dikkatli sıvı yönetimi; kalp yetmezliği tedavisi (geleneksel kalp yetmezliği ilaçlarının bazıları amiloid kardiyomiyopatide dikkatli kullanılmalıdır); pacemaker veya ICD gerektirebilir.
• Karaciğer tutulumunda: Karaciğer nakli bazı genetik formlarda amiloid üretimini durdurabilir.

Organ nakli:

• Böbrek nakli: Son dönem böbrek yetmezliği olan vakalarda
• Karaciğer nakli: TTR ve bazı diğer herediter formlarda anormal proteinin primer üretim kaynağını ortadan kaldırır
• Kombine karaciğer-böbrek nakli: Seçilmiş vakalarda

Prognoz

Prognoz; amiloidozun tipine, tanı anındaki organ tutulum derecesine ve tedaviye yanıta göre değişkenlik gösterir.

• Erken tanı ve etkili tedavi ile organ hasarının ilerlemesi yavaşlatılabilir veya kısmen geri döndürülebilir.
• FMF ilişkili amiloidozda kolşisin tedavisinin erken başlanması böbrek yetmezliği riskini belirgin biçimde azaltır.
• ATTR kardiyak amiloidozda tafamidis, kardiyovasküler mortaliteyi ve hastane yatışlarını anlamlı düzeyde düşürmektedir.
• Tedavi edilmemiş veya geç tanı konulmuş vakalarda böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği ve çoklu organ disfonksiyonu olumsuz prognozun belirleyicileridir.

Aile Taraması ve Genetik Danışmanlık

Heredofamilyal amiloidozların kalıtsal geçişli olması nedeniyle:

• Tanı konulan hastanın birinci derece akrabalarının genetik yönden taranması önerilir.
• Genetik danışmanlık; kalıtım paterni, hastalık riski ve üreme kararları konusunda aileye rehberlik eder.
• Presemptomatik genetik test, risk taşıyan bireylerde erken müdahale ve yakın takip imkânı sağlar.

Ne Zaman Uzman Başvurusu Yapılmalı?

Aşağıdaki durumlarda nefroloji, kardiyoloji veya dahiliye uzmanına başvuru önerilir:

• Açıklanamayan proteinüri veya nefrotik sendrom
• Ailede böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği veya amiloidozis öyküsü
• Tekrarlayan ateş atakları ile birlikte organ tutulumu bulguları
• Açıklanamayan restriktif kardiyomiyopati
• Hepatosplenomegali ile birlikte çoklu sistem tutulumu

Bu içerik yalnızca genel bilgilendirme amacıyla hazırlanmıştır. Tanı ve tedavi için mutlaka ilgili uzmana başvurunuz.