Amyloïdafzetting is een pathologisch proces waarbij verkeerd gevouwen eiwitten onoplosbare vezelige structuren vormen die zich ophopen in weefsels en organen. Deze abnormale eiwitaggregaten, bekend als amyloïdfibrilen, verstoren geleidelijk de architectuur van gezond weefsel en bereiden de grond voor orgaanfalen, neurodegeneratie en ernstige klinische manifestaties. De groep ziekten die gepaard gaan met amyloïdafzettingen wordt collectief aangeduid als amyloïdose.
Structurele eigenschappen van amyloïde
Amyloïde ontleent zijn naam niet aan een specifiek eiwit, maar aan een specifieke structurele rangschikking. Een groot aantal eiwitten van verschillende oorsprong kan, na een vouwingsproces, convergeren naar een gemeenschappelijke vezelige structuur. Deze structuur bezit een karakteristieke architectuur die bekend staat als de bèta-plaatconformatie; bèta-platen schikken zich parallel om onoplosbare fibrilbundels te vormen. Het verschijnen van appelgroene dubbelbreking onder gepolariseerd licht na kleuring met Congrorood is het histopathologisch kenmerk van amyloïdidentificatie en wordt beschouwd als de goudstandaard in de diagnostiek.
Het fundamentele mechanisme van amyloïdvorming
Onder normale omstandigheden vouwen eiwitten zich in een specifieke driedimensionale structuur en vervullen hun functies. Wanneer deze structuur wordt verstoord — dat wil zeggen wanneer een eiwit verkeerd vouwt — worden intracellulaire kwaliteitscontrolemechanismen geactiveerd die proberen het abnormale eiwit af te breken. Wanneer deze mechanismen ontoereikend blijken of wanneer de hoeveelheid verkeerd gevouwen eiwit buitensporig wordt, aggregeren de eiwitten om eerst oligomeren te vormen, dan protofibrilen en uiteindelijk rijpe amyloïdfibrilen. Deze fibrilen beginnen zich op te hopen in weefsels en infiltreren geleidelijk de ruimten tussen cellen, vatwanden en het parenchym van organen.
De voornaamste eiwittypen die amyloïdose veroorzaken
Meer dan dertig amyloïdvormende eiwitten zijn tot dusver geïdentificeerd. Elk eiwit is geassocieerd met een specifiek type amyloïdose.
AL-amyloïdose (immunoglobuline lichte-keten amyloïdose) is het meest voorkomende type systemische amyloïdose. Immunoglobuline lichte ketens die in overmaat worden geproduceerd als gevolg van abnormale proliferatie van plasmacellen worden omgezet in amyloïdfibrilen. Ze kan geassocieerd zijn met multipel myeloom en de ziekte van Waldenström.
AA-amyloïdose (secundaire amyloïdose) ontwikkelt zich door ophoping van serum amyloïd A-eiwit (SAA), geproduceerd in de lever in het kader van chronisch inflammatoire ziekten. Reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, chronische infecties en familiaire Middellandse Zeekoorts behoren tot de voornaamste onderliggende oorzaken.
ATTR-amyloïdose (transthyretine-geassocieerde amyloïdose) ontstaat door verkeerd vouwen van transthyretine dat in de lever wordt geproduceerd. Bij hereditaire ATTR-amyloïdose creëren mutaties in het TTR-gen een predispositie, terwijl wildtype ATTR-amyloïdose (vroeger bekend als seniele systemische amyloïdose) optreedt als een proces dat door het voortschrijden van de leeftijd zelf wordt getriggerd zonder enige genetische mutatie en zich voornamelijk manifesteert met cardiale betrokkenheid bij oudere mannen.
Bèta-2-microglobuline-amyloïdose ontwikkelt zich bij patiënten die langdurig hemodialyse ondergaan als gevolg van ophoping van bèta-2-microglobuline in gewrichten en omliggende weefsels.
Amyloïd-bèta (Aβ)-afzetting bij de ziekte van Alzheimer is verantwoordelijk voor de vorming van amyloïdplaques in het hersenparenchym. Afzetting in de wanden van hersenvaten wordt ook waargenomen bij een aandoening die bekend staat als cerebrale amyloïd-angiopathie.
Welke organen worden aangetast?
Amyloïdafzettingen kunnen systemisch of gelokaliseerd zijn. Bij systemische amyloïdose zijn meerdere organen gelijktijdig betrokken, terwijl bij gelokaliseerde amyloïdose de afzetting beperkt blijft tot één enkel orgaan of weefsel.
Hart: Cardiale amyloïdose leidt tot verstijving van de myocardwanden en een restrictieve cardiomyopathie. Ze wordt met name waargenomen bij ATTR- en AL-amyloïdose; dyspneu, snelle vermoeidheid en oedeem zijn de voornaamste bevindingen. Karakteristiek granulair glinsteren en toegenomen wanddikte zijn opvallende bevindingen bij echocardiografie.
Nieren: Amyloïdafzettingen concentreren zich op het niveau van de glomeruli en leiden tot het nefrotisch syndroom. Het beeld van massale proteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem kan in de loop van de tijd evolueren naar chronisch nierfalen.
Lever: Hepatomegalie en afwijkingen in de leverfunctietests kunnen worden waargenomen. In gevorderde gevallen kan portale hypertensie zich ontwikkelen.
Zenuwstelsel: Perifere en autonome neuropathie zijn bijzonder uitgesproken bij ATTR- en AL-amyloïdose. Gevoelloosheid en branderig gevoel in handen en voeten, orthostatische hypotensie en gastrointestinale dysmotiliteit zijn typische kenmerken.
Maagdarmkanaal: Macroglossia is een vrijwel pathognomonische bevinding van AL-amyloïdose. Malabsorptie, gewichtsverlies, obstipatie of diarree kunnen eveneens worden aangetroffen.
Huid: Gemakkelijk ontstaan van blauwe plekken en periorbitale ecchymosen — blauwe plekken rondom de ogen — zijn bevindingen die frequent worden aangetroffen bij AL-amyloïdose.
Hersenen: Amyloïdplaques en neurofibrillaire klitten bij de ziekte van Alzheimer worden primair verantwoordelijk gehouden voor progressieve cognitieve achteruitgang.
Diagnostische methoden
Amyloïdose wordt frequent laat gediagnosticeerd, een gevolg van het sluipende verloop van de ziekte en de overlap van haar kenmerken met vele andere aandoeningen.
Weefselbiopsie vormt de hoeksteen van de diagnose. Het verschijnen van appelgroene dubbelbreking onder gepolariseerd licht in een met Congrorood gekleurde biopsiemonster bevestigt amyloïdafzetting. Abdominale vetaspiratie, rectumbiopsie en speekselklierbiopsie kunnen worden verkozen als minimaal invasieve bemonsteringsmethoden. Orgaanbiopsie biedt een hogere diagnostische opbrengst.
Amyloïdtypering — de identificatie van het onderliggende eiwit nadat een diagnose is gesteld — is verplicht, omdat verschillende typen amyloïdose volstrekt verschillende behandelingen vereisen. Immunohistochemie, massaspectrometrie en genetische tests worden hiervoor gebruikt.
Onder de beeldvormingstechnieken heeft scintigrafie toenemend belang verworven bij de diagnose van ATTR-cardiale amyloïdose. Echocardiografie, cardiale MRI en PET-beeldvorming worden eveneens gebruikt bij de beoordeling van orgaanbetrokkenheid.
Behandelingsbenaderingen
De behandeling van amyloïdose wordt bepaald door het onderliggende amyloïdtype en de toestand van de aangetaste organen. De algemene strategie is opgebouwd rond het onderdrukken of elimineren van de bron van het amyloïdogene eiwit.
Bij AL-amyloïdose worden chemotherapeutische regimens toegepast die gericht zijn op plasmacellen. Autologe stamceltransplantatie kan mogelijk zijn bij in aanmerking komende patiënten.
Bij AA-amyloïdose is het onder controle brengen van het onderliggende inflammatoire of infectieuze proces het primaire doel. Onderdrukking van de ontsteking kan de SAA-spiegels verlagen en daardoor de amyloïdafzetting vertragen of tot stilstand brengen.
Bij ATTR-amyloïdose vertragen transthyretine-stabiliserende middelen, samen met op RNA-interferentie en antisense-oligonucleotiden gebaseerde therapieën die de TTR-genexpressie verminderen, de afzettingssnelheid aanzienlijk. De vooruitgang die op dit gebied de afgelopen jaren is geboekt, heeft het behandelingsparadigma fundamenteel veranderd.
Algemene ondersteunende maatregelen omvatten de symptomatische behandeling van hartfalen, neuropathie, nierziekte en andere orgaanmanifestaties. Orgaantransplantatie kan eveneens worden overwogen bij geselecteerde patiënten met gevorderd orgaanfalen.
Recente ontwikkelingen in het onderzoek
Het onderzoek naar amyloïdose heeft de afgelopen jaren aanzienlijk aan tempo gewonnen. Fibrilafbraakstrategieën die direct gericht zijn op amyloïdfibrilen om hun oplossing te bevorderen, monoklonale antilichamen gericht tegen amyloïd-bèta-plaques bij de ziekte van Alzheimer en volgende generatie gensilenceringstechnologieën behoren tot de meest veelbelovende ontwikkelingen op dit gebied. Immunotherapeutische benaderingen gericht op het verminderen van amyloïd-bèta-afzetting bij de ziekte van Alzheimer blijven in het bijzonder steeds complexere klinische bevindingen opleveren; de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingenprofiel blijft een betwist agendapunt in het onderzoek.
Conclusie
Amyloïdafzetting vertegenwoordigt geen enkele ziekte, maar een breed spectrum van aandoeningen waarbij verschillende eiwitten convergeren naar een gemeenschappelijk pathologisch eindpad. Vroegdiagnose en nauwkeurige identificatie van het amyloïdtype zijn bepalend voor het behandelingssucces. De significante vooruitgang die de afgelopen jaren zowel op het gebied van diagnostiek als behandeling is geboekt, heeft de zorg voor deze groep ziekten, die historisch geassocieerd werd met een slechte prognose, fundamenteel begonnen te transformeren.