Amyloidablagerung ist ein pathologischer Prozess, bei dem fehlgefaltete Proteine unlösliche faserige Strukturen bilden, die sich in Geweben und Organen ansammeln. Diese abnormen Proteinansammlungen, bekannt als Amyloidfibrillen, stören zunehmend die Architektur des gesunden Gewebes und bereiten den Boden für Organversagen, Neurodegeneration und schwerwiegende klinische Krankheitsbilder. Die Gruppe der mit Amyloidablagerungen assoziierten Erkrankungen wird zusammenfassend als Amyloidose bezeichnet.

Strukturelle Eigenschaften von Amyloid

Amyloid verdankt seinen Namen nicht einem bestimmten Protein, sondern einer bestimmten strukturellen Anordnung. Eine Vielzahl von Proteinen unterschiedlicher Herkunft kann nach einem Fehlfaltungsprozess zu einer gemeinsamen Faserstruktur konvergieren. Diese Struktur besitzt eine charakteristische Architektur, die als Beta-Faltblatt-Konformation bekannt ist; Beta-Faltblätter ordnen sich parallel an und bilden unlösliche Fibrillen-Bündel. Das Erscheinen einer apfelgrünen Doppelbrechung unter polarisiertem Licht nach Färbung mit Kongorot-Farbstoff ist das histopathologische Erkennungsmerkmal von Amyloid und gilt als Goldstandard in der Diagnose.

Der grundlegende Mechanismus der Amyloidbildung

Unter normalen Bedingungen falten sich Proteine in eine spezifische dreidimensionale Struktur und erfüllen ihre Funktionen. Wenn diese Struktur gestört wird — also wenn ein Protein fehlgefaltet wird — werden intrazelluläre Qualitätskontrollmechanismen aktiviert, die versuchen, das abnorme Protein abzubauen. Wenn diese Mechanismen unzureichend sind oder die Menge der fehlgefalteten Proteine übermäßig zunimmt, aggregieren die Proteine und bilden zunächst Oligomere, dann Protofibrillen und schließlich reife Amyloidfibrillen. Diese Fibrillen beginnen sich im Gewebe anzusammeln und infiltrieren zunehmend die Räume zwischen den Zellen, die Gefäßwände und das Parenchym der Organe.

Die wichtigsten Proteintypen, die Amyloidose verursachen

Bislang wurden mehr als dreißig amyloidbildende Proteine identifiziert. Jedes Protein ist mit einem bestimmten Amyloidose-Typ assoziiert.

AL-Amyloidose (Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose) ist der häufigste Typ der systemischen Amyloidose. Immunglobulin-Leichtketten, die infolge einer abnormen Proliferation von Plasmazellen in übermäßigen Mengen produziert werden, werden in Amyloidfibrillen umgewandelt. Sie kann mit dem multiplen Myelom und der Waldenström-Makroglobulinämie assoziiert sein.

AA-Amyloidose (sekundäre Amyloidose) entwickelt sich durch die Ablagerung von Serum-Amyloid-A-Protein (SAA), das in der Leber im Rahmen chronisch entzündlicher Erkrankungen produziert wird. Rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, chronische Infektionen und familiäres Mittelmeerfieber gehören zu den wichtigsten zugrunde liegenden Ursachen.

ATTR-Amyloidose (Transthyretin-assoziierte Amyloidose) entsteht durch Fehlfaltung des in der Leber produzierten Transthyretins. Bei der hereditären ATTR-Amyloidose schaffen Mutationen im TTR-Gen eine Prädisposition, während die Wildtyp-ATTR-Amyloidose (früher als senile systemische Amyloidose bezeichnet) als ein durch das fortschreitende Alter selbst ausgelöster Prozess ohne genetische Mutation auftritt und bei älteren Männern vorwiegend mit kardialer Beteiligung in Erscheinung tritt.

Beta-2-Mikroglobulin-Amyloidose entwickelt sich bei Patienten, die langfristig hämodialysiert werden, als Folge einer Beta-2-Mikroglobulin-Ablagerung in Gelenken und umliegenden Geweben.

Amyloid-beta (Aβ)-Ablagerung bei der Alzheimer-Krankheit ist für die Bildung von Amyloidplaques im Hirnparenchym verantwortlich. Eine Ablagerung in den Wänden der Hirngefäße wird auch bei einem Zustand beobachtet, der als zerebrale Amyloid-Angiopathie bekannt ist.

Welche Organe sind betroffen?

Amyloidablagerungen können systemisch oder lokalisiert auftreten. Bei der systemischen Amyloidose sind mehrere Organe gleichzeitig betroffen, während bei der lokalisierten Amyloidose die Ablagerung auf ein einzelnes Organ oder Gewebe beschränkt bleibt.

Herz: Die kardiale Amyloidose führt zu einer Versteifung der Myokardwände und einer restriktiven Kardiomyopathie. Sie wird insbesondere bei der ATTR- und AL-Amyloidose beobachtet; Dyspnoe, rasche Ermüdbarkeit und Ödeme sind die führenden Befunde. Charakteristisches granulares Glitzern und erhöhte Wanddicke sind auffällige Befunde in der Echokardiographie.

Nieren: Amyloidablagerungen konzentrieren sich auf die Glomeruli und führen zum nephrotischen Syndrom. Das Bild aus massiver Proteinurie, Hypoalbuminämie und Ödemen kann im Laufe der Zeit zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.

Leber: Hepatomegalie und Auffälligkeiten in den Leberfunktionstests können auftreten. In fortgeschrittenen Fällen kann sich eine portale Hypertension entwickeln.

Nervensystem: Periphere und autonome Neuropathie treten besonders ausgeprägt bei der ATTR- und AL-Amyloidose auf. Taubheitsgefühl und Brennen in Händen und Füßen, orthostatische Hypotonie und gastrointestinale Dysmotilität sind typische Merkmale.

Gastrointestinaltrakt: Makroglossie ist ein nahezu pathognomonischer Befund der AL-Amyloidose. Malabsorption, Gewichtsverlust, Obstipation oder Diarrhö können ebenfalls auftreten.

Haut: Leichte Hämatombildung und periorbitale Ekchymosen — Blutergüsse um die Augen — sind häufig anzutreffende Befunde bei der AL-Amyloidose.

Gehirn: Amyloidplaques und neurofibrilläre Bündel bei der Alzheimer-Krankheit werden als primär verantwortlich für die fortschreitende kognitive Verschlechterung angesehen.

Diagnosemethoden

Die Amyloidose wird häufig spät diagnostiziert, was auf den schleichenden Verlauf der Erkrankung und die Überschneidung ihrer Merkmale mit vielen anderen Erkrankungen zurückzuführen ist.

Die Gewebebiopsie ist der Grundpfeiler der Diagnose. Das Erscheinen einer apfelgrünen Doppelbrechung unter polarisiertem Licht in einem mit Kongorot gefärbten Biopsiepräparat bestätigt die Amyloidablagerung. Abdominale Fettgewebsaspiration, Rektumbiopsie und Speicheldrüsenbiopsie können als minimal-invasive Entnahmemethoden bevorzugt werden. Die Organbiopsie bietet eine höhere diagnostische Ausbeute.

Die Amyloid-Typisierung — die Identifizierung des zugrunde liegenden Proteins nach Diagnosestellung — ist obligatorisch, da verschiedene Amyloidose-Typen völlig unterschiedliche Behandlungen erfordern. Immunhistochemie, Massenspektrometrie und Gentests werden zu diesem Zweck eingesetzt.

Unter den bildgebenden Verfahren hat die Szintigraphie eine zunehmende Bedeutung bei der Diagnose der ATTR-kardialen Amyloidose erlangt. Echokardiographie, kardiales MRT und PET-Bildgebung werden ebenfalls zur Beurteilung der Organbeteiligung eingesetzt.

Therapieansätze

Die Behandlung der Amyloidose richtet sich nach dem zugrunde liegenden Amyloidtyp und dem Zustand der betroffenen Organe. Die allgemeine Strategie beruht auf der Unterdrückung oder Beseitigung der Quelle des amyloidogenen Proteins.

Bei der AL-Amyloidose werden chemotherapeutische Regime eingesetzt, die auf Plasmazellen abzielen. Bei geeigneten Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation in Betracht kommen.

Bei der AA-Amyloidose ist die Kontrolle des zugrunde liegenden entzündlichen oder infektiösen Prozesses das primäre Ziel. Die Unterdrückung der Entzündung kann den SAA-Spiegel senken und dadurch die Amyloidablagerung verlangsamen oder zum Stillstand bringen.

Bei der ATTR-Amyloidose verlangsamen Transthyretin-stabilisierende Wirkstoffe sowie auf RNA-Interferenz und Antisense-Oligonukleotiden basierende Therapien, die die TTR-Genexpression reduzieren, die Ablagerungsrate erheblich. Die in den letzten Jahren auf diesem Gebiet erzielten Fortschritte haben das Behandlungsparadigma grundlegend verändert.

Allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen die symptomatische Behandlung von Herzinsuffizienz, Neuropathie, Nierenerkrankungen und anderen Organmanifestationen. Eine Organtransplantation kann bei ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem Organversagen ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Aktuelle Entwicklungen in der Forschung

Die Amyloidose-Forschung hat in den letzten Jahren erheblich an Fahrt gewonnen. Fibrillen-Abbau-Strategien, die direkt auf Amyloidfibrillen abzielen, um deren Auflösung zu fördern, monoklonale Antikörper gegen Amyloid-beta-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit und Gentechnologien der nächsten Generation gehören zu den vielversprechendsten Entwicklungen auf diesem Gebiet. Immuntherapeutische Ansätze zur Reduktion der Amyloid-beta-Ablagerung bei der Alzheimer-Krankheit liefern insbesondere immer komplexere klinische Befunde; das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil bleibt ein umstrittenes Thema auf der Forschungsagenda.

Fazit

Amyloidablagerung stellt keine einzelne Erkrankung dar, sondern ein breites Spektrum von Zuständen, bei denen verschiedene Proteine auf einen gemeinsamen pathologischen Endweg konvergieren. Frühdiagnose und genaue Identifizierung des Amyloidtyps sind für den Behandlungserfolg entscheidend. Die in den letzten Jahren sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie erzielten bedeutenden Fortschritte haben begonnen, das Management dieser Erkrankungsgruppe, die historisch mit einer schlechten Prognose verbunden war, grundlegend zu verändern.