American–British–French sınıflandırması, kısaca FAB sınıflandırması olarak bilinen bu sistem, hematoloji tarihinin en önemli dönüm noktalarından birini temsil eder. 1976 yılında Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Fransa’dan bir araya gelen uzman hematologlardan oluşan ortak bir çalışma grubu tarafından geliştirilmiş olan bu sistem, akut lösemilerin ve miyelodisplastik sendromların mikroskobik görünüme dayalı olarak standart bir dille tanımlanmasını mümkün kılmıştır. FAB’ın ortaya çıkışından önce farklı ülkelerdeki klinisyenler aynı hastalığı farklı isimlerle adlandırıyor, bu durum ise hem tanıda hem de tedavi kararlarında ciddi tutarsızlıklara yol açıyordu.
FAB Sınıflandırması Hangi Hastalıkları Kapsar?
FAB sistemi temelde üç hastalık grubunu sınıflandırmak amacıyla tasarlanmıştır: akut miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi ve miyelodisplastik sendromlar. Bu üç grup, kemik iliğinin anormal hücre üretimiyle karakterize olması bakımından ortak bir zemin paylaşır; ancak köken aldıkları hücre tipi, olgunlaşma derecesi ve klinik seyir açısından birbirinden önemli ölçüde ayrışır.
Sınıflandırmanın Temeli: Morfoloji
FAB sisteminin dayandığı temel ilke morfolojidir. Morfoloji, hücrelerin mikroskop altındaki görünümünü ve yapısal özelliklerini inceleyen bilim dalıdır. Laboratuvarda periferik kan yayması ve kemik iliği aspirasyonu örnekleri hazırlanarak özel boyalarla boyandıktan sonra deneyimli bir hematolog ya da patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Bu incelemede başlıca şu parametreler değerlendirilir: blast hücrelerinin toplam hücreler içindeki yüzdesi, hücrelerin büyüklüğü ve şekli, çekirdek yapısı, sitoplazmik granül varlığı ve olgunlaşma derecesi.
Blast hücresi, henüz olgunlaşmamış, işlevsel bir kan hücresine dönüşmemiş ilkel kemik iliği hücresi anlamına gelir. Sağlıklı bir kemik iliğinde blast oranı yüzde beşin altında kalır. Bu oranın artması lösemik süreci işaret eder.
Akut Miyeloid Lösemide FAB Alt Tipleri
Akut miyeloid lösemi, kemik iliğindeki miyeloid öncü hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile karakterize bir hastalıktır. FAB sistemi bu hastalığı M0’dan M7’ye kadar sekiz alt tipe ayırır.
M0 — Minimalce Diferansiye AML: En az olgunlaşma gösteren alt tiptir. Blastlar morfolojik olarak miyeloid köken taşıdıklarına dair belirgin ipucu vermez; tanı immünfenotipleme ile doğrulanır.
M1 — Olgunlaşma Olmaksızın Miyeloblastik Lösemi: Kemik iliğinde baskın olarak miyeloblastlar bulunur ancak bu hücrelerin olgunlaşmaya ilerlediğine dair kanıt son derece azdır.
M2 — Olgunlaşma ile Miyeloblastik Lösemi: Miyeloblastların yanı sıra olgunlaşmanın çeşitli aşamalarını temsil eden hücreler de mevcuttur. AML’nin en sık görülen alt tiplerinden biridir.
M3 — Akut Promiyelositik Lösemi (APL): FAB sınıflandırmasının belki de en klinik öneme sahip alt tipidir. Anormal promiyelositler ve bunların içindeki Auer çubukları bu tipin ayırt edici bulgularıdır. Pıhtılaşma sistemini bozan bu hücreler ciddi kanama riskine yol açar. Tretinoin (ATRA) ile hedeflenmiş tedaviye son derece iyi yanıt vermesi nedeniyle diğer AML alt tiplerinden tamamen farklı bir tedavi protokolü uygulanır.
M4 — Akut Miyelomonositik Lösemi: Hem miyeloid hem de monositik hücre serilerinin birlikte tutulduğu alt tiptir. M4Eo adıyla bilinen ve eozinofili ile seyreden varyantı, 16. kromozom inversiyonu ile yakından ilişkilidir.
M5 — Akut Monoblastik ve Monositik Lösemi: Monoblastların ve monositik hücrelerin baskın olduğu alt tiptir. Diş eti hiperplazisi ve cilt tutulumu gibi dışa organ bulgularıyla daha sık karşılaşılır.
M6 — Akut Eritroid Lösemi: Anormal eritroid öncü hücrelerin baskın olduğu nadir bir alt tiptir. Kemik iliğinde displastik eritroid hücreler ve çok çekirdekli dev hücreler görülür.
M7 — Akut Megakaryoblastik Lösemi: Trombosit öncüsü olan megakaryosit serisinin tutulduğu alt tiptir. Down sendromlu çocuklarda görece daha sık rastlanır.
Akut Lenfoblastik Lösemide FAB Alt Tipleri
Akut lenfoblastik lösemi, lenfoid öncü hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla karakterize olup başta çocuklar olmak üzere her yaş grubunda görülebilir. FAB sistemi bu hastalığı üç alt tipe ayırır.
L1: Küçük, uniform blastların baskın olduğu alt tiptir. Çocuklarda en sık görülen formdur ve prognoz görece daha iyidir.
L2: Daha büyük ve heterojen blastların bulunduğu alt tiptir. Erişkin hastalarda daha sık karşılaşılır.
L3: Burkitt lösemisi olarak da bilinen bu alt tip, Burkitt lenfomasyının lösemik formuna karşılık gelir. Sitoplazmasında yoğun vakuoller içeren büyük blastlar karakteristiktir ve 8. kromozom translokasyonu ile ilişkilidir.
Miyelodisplastik Sendromlarda FAB Alt Tipleri
Miyelodisplastik sendromlar, kemik iliğinin yeterince sağlıklı ve işlevsel kan hücresi üretemediği, klonal bir kemik iliği hastalıkları grubunu kapsar. FAB sistemi bu grubu beş alt tipe ayırır.
Refrakter Anemi (RA): Kemik iliğinde blast oranı düşüktür, ancak kırmızı kan hücresi serisinde displazi belirgindir. Tedaviye dirençli anemi tabloya hâkimdir.
Sideroblastlı Refrakter Anemi (RARS): RA’ya ek olarak kemik iliğinde halkalı sideroblastlar mevcuttur. Bu hücreler, demir metabolizmasındaki bozukluk nedeniyle mitokondrileri etrafında demir birikmiş anormal eritroblastlardır.
Blast Artışı ile Refrakter Anemi (RAEB): Kemik iliğinde blast oranı yüzde beş ile yüzde yirmi arasında değişir. Lösemiye dönüşüm riski belirgin biçimde artmıştır.
Dönüşüm Evresinde RAEB (RAEB-T): Blast oranının yüzde yirmi ile yüzde otuz arasında seyrettiği bu alt tip, artık lösemiye geçişin eşiğindedir.
Kronik Miyelomonositik Lösemi (KMML): Hem MDS özelliklerini hem de periferik kanda belirgin monosit yüksekliğini bir arada taşıyan bu alt tip, FAB sonrası dönemde ayrı bir hastalık kategorisi olarak ele alınmaya başlanmıştır.
FAB’ın Klinik Önemi
FAB sınıflandırmasının hematoloji pratiğine katkıları yalnızca akademik bir standardizasyondan ibaret değildir. Bu sistem, belirli alt tiplerin farklı klinik seyir izlediğini ve farklı tedavi protokollerine ihtiyaç duyduğunu açıkça ortaya koymuştur. M3 alt tipinde ATRA tedavisinin benimsenmesi buna en çarpıcı örnektir; bir zamanlar en ölümcül AML alt tiplerinden biri kabul edilen bu hastalık, bugün en yüksek kür oranına ulaşılan form haline gelmiştir.
Bunun yanı sıra FAB, klinik araştırmalarda ortak bir dil oluşturarak farklı merkezlerin verilerinin karşılaştırılmasına zemin hazırlamıştır. Uluslararası çok merkezli çalışmalar bu sayede mümkün hale gelmiş, hematoloji alanındaki bilgi birikimi hızla artmıştır.
FAB’ın Sınırlılıkları
FAB sistemi dönemine göre çığır açıcı bir yenilik olmasına karşın zamanla bazı önemli eksiklikleri gün yüzüne çıktı. En temel eleştiri, sistemin yalnızca morfolojiye dayalı olmasıydı. Sitogenetik analizlerin ve moleküler biyolojinin hızla geliştiği 1980’li ve 1990’lı yıllarda aynı morfolojik görünüme sahip iki hastanın birbirinden tamamen farklı genetik profillere sahip olabileceği ve bu farklılığın prognoz ile tedavi yanıtını belirleyici biçimde etkilediği anlaşıldı.
Auer çubuğu gibi bazı morfolojik bulguların değerlendirilmesinde gözlemciler arası farklılıkların bulunması da sistemin güvenilirliğini zaman zaman sorgulatmıştır. Öte yandan miyelodisplastik sendromlarda blast eşiği olarak belirlenen yüzde yirmi sınırının, biyolojik gerçekliği yansıtıp yansıtmadığı tartışma konusu olmuştur.
WHO Sınıflandırması ile İlişkisi
Dünya Sağlık Örgütü, 2001 yılında FAB sistemini büyük ölçüde revize eden yeni bir sınıflandırma yayımladı. WHO sistemi morfolojiye ek olarak sitogenetik anormallikleri, moleküler mutasyonları, immünofenotiplemeyi ve klinik özellikleri de sınıflandırma kriterlerine dahil etti. Bu yaklaşım özellikle belirli genetik bozukluklarla tanımlanan yeni hastalık varlıklarının tanımlanmasına imkân sağladı.
Örneğin WHO sisteminde AML tanısı için gereken blast eşiği yüzde otuzdan yüzde yirmiye indirildi; böylece RAEB-T gibi ara kategoriler büyük ölçüde ortadan kalktı. t(8;21), inv(16) ve t(15;17) gibi belirli sitogenetik bozukluklar taşıyan hastalarda blast oranından bağımsız olarak AML tanısı konulabilmesi de bu revizyonun önemli yeniliklerinden biri oldu.
Bununla birlikte WHO sistemi FAB’ı tamamen geçersiz kılmadı. Pek çok klinisyen, özellikle AML alt tiplerini tanımlarken hâlâ FAB terminolojisini kullanmakta; WHO 2016 ve 2022 güncellemeleri de eski FAB kategorilerine açıklayıcı atıflar içermektedir. FAB’ın temel kavramsal mirasının günümüzde de sürdüğü söylenebilir.
Sonuç
American–British–French sınıflandırması, modern hematolojinin kurucu metinlerinden biri olma özelliğini korumaktadır. Akut lösemileri ve miyelodisplastik sendromları mikroskobik kriterlere göre sistematik biçimde tanımlayan bu sistem, tanıda standardizasyonu sağlamış, klinik araştırmalara ortak bir dil kazandırmış ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine zemin hazırlamıştır. Bugün büyük ölçüde WHO sınıflandırmasıyla güncellenmiş olsa da FAB’ın hematoloji tarihindeki yeri ve tıp eğitimindeki önemi tartışılmazdır.