De American–British–French-classificatie, algemeen bekend als de FAB-classificatie, vertegenwoordigt een van de belangrijkste mijlpalen in de geschiedenis van de hematologie. Ontwikkeld in 1976 door een gezamenlijke werkgroep van deskundige hematologen uit de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Frankrijk, maakte dit systeem het voor het eerst mogelijk om acute leukemieën en myelodysplastische syndromen te beschrijven aan de hand van een gestandaardiseerde taal gebaseerd op het microscopisch uiterlijk van cellen. Vóór de invoering van het FAB-systeem gebruikten clinici in verschillende landen verschillende benamingen voor dezelfde ziekte, wat zowel bij de diagnostiek als bij behandelbeslissingen tot ernstige inconsistenties leidde.

Welke ziekten omvat de FAB-classificatie?

Het FAB-systeem werd in de eerste plaats ontwikkeld om drie ziektegroepen te classificeren: acute myeloïde leukemie, acute lymfoblastische leukemie en myelodysplastische syndromen. Deze drie groepen delen een gemeenschappelijke basis doordat ze alle gekenmerkt worden door abnormale celproductie in het beenmerg; ze verschillen echter aanzienlijk in het celtype waaruit ze voortkomen, de rijpheidsgraad van de betrokken cellen en hun klinisch beloop.

De grondslag van de classificatie: morfologie

Het fundamentele principe waarop het FAB-systeem berust, is morfologie — de wetenschappelijke discipline die het uiterlijk en de structurele kenmerken van cellen onder de microscoop bestudeert. In het laboratorium worden preparaten vervaardigd uit een perifeer bloeduitstrijkje en een beenmergaspiraat, gekleurd met speciale kleuringen en vervolgens onder de microscoop beoordeeld door een ervaren hematoloog of patholoog. De voornaamste parameters die daarbij worden beoordeeld zijn: het percentage blasten onder alle kernhoudende cellen, celgrootte en -vorm, kernstructuur, de aanwezigheid van cytoplasmatische granula en de rijpheidsgraad.

Een blastcel is een onrijpe, primitieve beenmergcel die zich nog niet heeft gedifferentieerd tot een functionele bloedcel. In een gezond beenmerg blijft het blastenpercentage onder de vijf procent. Een stijging van dit percentage wijst op een leukemisch proces.

FAB-subtypen bij acute myeloïde leukemie

Acute myeloïde leukemie is een ziekte die wordt gekenmerkt door ongecontroleerde proliferatie van myeloïde voorlopercellen in het beenmerg. Het FAB-systeem verdeelt deze ziekte in acht subtypen, aangeduid als M0 tot en met M7.

M0 — Minimaal gedifferentieerde AML: Het subtype met de geringste rijpheidsgraad. Blasten geven morfologisch geen duidelijke aanwijzing voor myeloïde origine; de diagnose wordt bevestigd door immunofenotypering.

M1 — Myeloblastische leukemie zonder uitrijping: Myeloblasten overheersen in het beenmerg, maar er zijn nauwelijks aanwijzingen voor verdere rijping van deze cellen.

M2 — Myeloblastische leukemie met uitrijping: Naast myeloblasten zijn ook cellen aanwezig die verschillende rijpingsstadia vertegenwoordigen. Dit is een van de meest voorkomende subtypen van AML.

M3 — Acute promyelocytaire leukemie (APL): Vermoedelijk het klinisch meest significante subtype van de FAB-classificatie. Abnormale promyelocyten en de Auer-staven die ze bevatten, zijn de kenmerkende bevindingen van dit type. Deze cellen verstoren het coagulatiesysteem en vormen een ernstig bloedingsrisico. Omdat dit subtype uitzonderlijk goed reageert op gerichte behandeling met tretinoïne (ATRA), wordt het beheerd volgens een volledig ander behandelingsprotocol dan alle andere AML-subtypen.

M4 — Acute myelomonocytaire leukemie: Het subtype waarbij zowel de myeloïde als de monocytaire cellijn gelijktijdig zijn aangedaan. De variant bekend als M4Eo, gekenmerkt door eosinofilie, is nauw geassocieerd met een inversie van chromosoom 16.

M5 — Acute monoblastische en monocytaire leukemie: Het subtype waarbij monoblasten en monocytaire cellen overheersen. Extramedulaire manifestaties zoals gingivahyperplasie en huidbetrokkenheid worden vaker aangetroffen.

M6 — Acute erytroïde leukemie: Een zeldzaam subtype waarbij abnormale erytroïde voorlopercellen domineren. Dysplastische erytroïde cellen en meerkernige reuscellen worden in het beenmerg aangetroffen.

M7 — Acute megakaryoblastische leukemie: Het subtype waarbij de megakaryocytaire lijn, de voorloper van trombocyten, is aangedaan. Het komt relatief vaker voor bij kinderen met het syndroom van Down.

FAB-subtypen bij acute lymfoblastische leukemie

Acute lymfoblastische leukemie wordt gekenmerkt door ongecontroleerde proliferatie van lymfoïde voorlopercellen en kan in alle leeftijdsgroepen voorkomen, het meest frequent bij kinderen. Het FAB-systeem verdeelt deze ziekte in drie subtypen.

L1: Het subtype waarbij kleine, uniforme blasten overheersen. Het is de meest voorkomende vorm bij kinderen en gaat gepaard met een relatief gunstiger prognose.

L2: Het subtype met grotere en meer heterogene blasten. Het wordt vaker aangetroffen bij volwassen patiënten.

L3: Ook bekend als Burkitt-leukemie, dit subtype komt overeen met de leukemische vorm van het Burkitt-lymfoom. Grote blasten met overvloedige cytoplasmatische vacuolen zijn karakteristiek, en het is geassocieerd met een translocatie van chromosoom 8.

FAB-subtypen bij myelodysplastische syndromen

Myelodysplastische syndromen omvatten een groep klonale beenmergaandoeningen waarbij het beenmerg niet in staat is voldoende gezonde en functionele bloedcellen te produceren. Het FAB-systeem verdeelt deze groep in vijf subtypen.

Refractaire anemie (RA): Het blastenpercentage in het beenmerg is laag, maar dysplasie van de rode bloedcellijn is uitgesproken aanwezig. Een behandelingsresistente anemie domineert het klinisch beeld.

Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS): Naast de kenmerken van RA zijn in het beenmerg ringsideroblasten aanwezig. Dit zijn abnormale erytroblasten waarin ijzer zich heeft opgehoopt rondom de mitochondriën als gevolg van een defect in het ijzermetabolisme.

Refractaire anemie met blastenexces (RAEB): Het blastenpercentage in het beenmerg varieert tussen vijf en twintig procent. Het risico op transformatie naar leukemie is aanzienlijk verhoogd.

RAEB in transformatie (RAEB-T): Bij dit subtype ligt het blastenpercentage tussen twintig en dertig procent, waarmee de ziekte zich aan de drempel van leukemische transformatie bevindt.

Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML): Dit subtype combineert kenmerken van MDS met een uitgesproken monocytose in het perifere bloed. In het post-FAB-tijdperk wordt het beschouwd als een afzonderlijke ziekte-entiteit op zich.

De klinische betekenis van de FAB-classificatie

De bijdrage van de FAB-classificatie aan de hematologische praktijk reikt veel verder dan louter academische standaardisering. Het systeem heeft duidelijk aangetoond dat bepaalde subtypen een eigen klinisch beloop volgen en verschillende behandelingsprotocollen vereisen. De introductie van ATRA-therapie bij het M3-subtype is hiervan het meest treffende voorbeeld: een ziekte die ooit werd beschouwd als een van de meest dodelijke vormen van AML, is vandaag de dag de vorm met de hoogste genezingsgraad.

Bovendien heeft de FAB-classificatie door het creëren van een gemeenschappelijke taal voor klinisch onderzoek de vergelijking van gegevens tussen verschillende centra mogelijk gemaakt. Internationale multicenter-studies werden daardoor haalbaar, en de kennisaccumulatie op het gebied van de hematologie versnelde aanzienlijk.

De beperkingen van de FAB-classificatie

Ondanks haar baanbrekende karakter voor haar tijd, openbaarde de FAB-classificatie in de loop van de tijd belangrijke tekortkomingen. De meest fundamentele kritiek was dat ze uitsluitend op morfologie gebaseerd was. Met de snelle ontwikkeling van cytogenetica en moleculaire biologie in de jaren tachtig en negentig werd duidelijk dat twee patiënten met een identiek morfologisch beeld volledig verschillende genetische profielen konden hebben — verschillen die prognose en behandelingsrespons op beslissende wijze beïnvloeden.

De interobservervariabiliteit bij de beoordeling van bepaalde morfologische kenmerken, zoals Auer-staven, deed de betrouwbaarheid van het systeem soms ter discussie stellen. De voor myelodysplastische syndromen vastgestelde blastendrempel van twintig procent werd eveneens bediscussieerd wat betreft de mate waarin deze de biologische werkelijkheid weerspiegelde.

De relatie met de WHO-classificatie

In 2001 publiceerde de Wereldgezondheidsorganisatie een nieuwe classificatie die het FAB-systeem ingrijpend herzag. Het WHO-systeem integreerde naast morfologie ook cytogenetische afwijkingen, moleculaire mutaties, immunofenotypering en klinische kenmerken in de classificatiecriteria. Deze benadering maakte het mogelijk nieuwe ziekte-entiteiten te definiëren die worden gekenmerkt door specifieke genetische afwijkingen.

In het WHO-systeem werd de blastendrempel die vereist is voor de diagnose AML bijvoorbeeld verlaagd van dertig naar twintig procent, waardoor tussenliggende categorieën zoals RAEB-T grotendeels kwamen te vervallen. De mogelijkheid om AML te diagnosticeren ongeacht het blastenpercentage bij patiënten met bepaalde cytogenetische afwijkingen zoals t(8;21), inv(16) en t(15;17) was een andere belangrijke vernieuwing van deze herziening.

Desondanks heeft het WHO-systeem de FAB-classificatie niet volledig achterhaald. Veel clinici blijven de FAB-terminologie gebruiken, met name bij de beschrijving van AML-subtypen, en de WHO-updates van 2016 en 2022 bevatten nog steeds verklarende verwijzingen naar de oorspronkelijke FAB-categorieën. Het valt te stellen dat het fundamentele conceptuele erfgoed van de FAB-classificatie tot op de dag van vandaag voortleeft.

Conclusie

De American–British–French-classificatie behoudt haar plaats als een van de grondteksten van de moderne hematologie. Door acute leukemieën en myelodysplastische syndromen systematisch te definiëren aan de hand van microscopische criteria, vestigde dit systeem een standaardisering in de diagnostiek, verschafte het klinisch onderzoek een gemeenschappelijke taal en legde het de basis voor de ontwikkeling van gerichte therapieën. Hoewel het grotendeels is bijgewerkt door de WHO-classificatie, staan de plaats van de FAB-classificatie in de geschiedenis van de hematologie en haar belang voor het medisch onderwijs buiten kijf.