Akromegali, hipofiz bezinin ön lobundaki somatotrop hücrelerden kaynaklanan bir adenom nedeniyle büyüme hormonu (GH) ve buna bağlı olarak insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeylerinin kronik ve patolojik düzeyde yüksek seyrettiği nadir bir endokrin hastalıktır. Epifiz plakaları kapanmadan önce ortaya çıkan GH fazlalığı gigantizme yol açarken, kemik büyümesi tamamlandıktan sonra gelişen GH fazlalığı akromegaliye neden olur. Yavaş seyirli ve sinsi bir tablo olması nedeniyle tanı genellikle semptomların başlangıcından ortalama 7-10 yıl sonra konulabilmektedir.
Epidemiyoloji
Akromegali, milyonda 40-70 kişiyi etkileyen nadir bir hastalıktır. Her yıl milyonda 3-4 yeni vaka görülmektedir. Tanı anındaki ortalama yaş 40-45 arasındadır; kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülür. Hastalığın toplumda gerçek sıklığının, uzun süren tanı gecikmesi nedeniyle olduğundan düşük tahmin edildiği düşünülmektedir.
Patogenez
Vakaların yüzde doksanbeşinden fazlasında neden, hipofiz bezinin GH salgılayan somatotrop adenomudur. Tümörün büyüklüğüne göre mikroadenom (10 mm altı) veya makroadenom (10 mm ve üzeri) olarak sınıflandırılır; tanı anında hastaların yaklaşık yüzde yetmişi makroadenomla başvurur.
Nadir görülen nedenler arasında ektopik GH salgılanması (pankreas, akciğer veya over tümörleri), ektopik GHRH salgılanması (karsinoid tümörler, küçük hücreli akciğer kanseri) ve çoklu endokrin neoplazi tip 1 (MEN-1) ile ilişkili hipofiz adenomları sayılabilir.
GH, karaciğerden IGF-1 salgılanmasını uyarır. Kronik olarak yüksek seyreden IGF-1, yumuşak doku büyümesi, kemik genişlemesi, organomegali ve metabolik değişiklikler dahil olmak üzere akromegalinin başlıca klinik bulgularından sorumludur.
Klinik Tablo
Akromegalinin klinik bulguları iki ana kategoride incelenebilir: GH/IGF-1 fazlalığına bağlı sistemik etkiler ve büyüyen hipofiz kitlesinin neden olduğu lokal bası belirtileri.
Somatik değişiklikler yıllar içinde sinsi biçimde gelişir. El ve ayaklarda büyüme en sık başvuru yakınmalarından biridir; hastalar eldiven ve ayakkabı numaralarının giderek büyüdüğünü fark ederler. Yüz hatlarında kaba görünüm, alın çıkıntısının belirginleşmesi, burun genişlemesi, dudak kalınlaşması ve dil büyümesi (makroglossi) karakteristik bulgulardandır. Alt çenenin öne uzaması (prognati) ve diş aralıklarının açılması görülebilir.
İç organ büyümesi kalp, böbrekler, karaciğer ve tiroid bezini etkileyebilir. Kardiyomegali en ciddi iç organ komplikasyonudur ve kardiyomiyopati, kalp yetmezliği ile aritmilere zemin hazırlar.
Kas-iskelet bulguları eklem ağrısı, artropati ve karpal tünel sendromunu kapsar. Kronik artropati uzun vadede önemli bir morbidite kaynağıdır.
Metabolik komplikasyonlar arasında insülin direnci ve bozulmuş glukoz toleransı ön plana çıkar; hastaların yaklaşık yüzde yirmisinde tip 2 diyabet gelişmektedir.
Uyku apnesi yumuşak doku ve dil büyümesine bağlı olarak hastaların yarısından fazlasında saptanır ve yaşam kalitesini ciddi şekilde etkiler.
Hipertansiyon hastaların yaklaşık üçte birinde görülür ve kardiyovasküler risk artışının temel belirleyicilerinden biridir.
Koloner polip ve kolorektal kanser riski genel popülasyona kıyasla belirgin şekilde artmıştır; bu nedenle akromegali tanısı konulan tüm hastalara kolonoskopi önerilmektedir.
Lokal bası belirtileri arasında en önemli olanı, büyüyen adenomun optik kiazmayı sıkıştırması sonucu gelişen bitemporel hemianopsidir. Ayrıca baş ağrısı ve hipopitüitarizm — diğer hipofiz hormonlarının yetersizliği — görülebilir.
Tanı
Biyokimyasal tanı iki temel testle konulur. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında GH düzeyinin 75 gram glukoz yükü sonrasında 1 ng/mL altına baskılanamaması — ya da daha hassas testlerde 0,4 ng/mL altına düşmemesi — akromegali tanısını destekler. Yaşa ve cinsiyete göre düzeltilmiş serum IGF-1 yüksekliği en güvenilir tarama testidir; tek bir ölçümde normalin üstünde saptanması güçlü bir göstergedir.
Görüntüleme olarak hipofiz bezi gadolinyum kontrastlı MRG tercih edilir; adenomun boyutu, yeri, kavernöz sinüs invazyonu ve optik kiazma ile ilişkisi değerlendirilir.
Görme alanı muayenesi optik kiazma baskısı şüphesinde zorunludur.
Tedavi
Tedavinin birincil hedefi GH ve IGF-1 düzeylerini normale döndürmek, tümörü küçültmek veya ortadan kaldırmak ve hipofizin diğer işlevlerini korumaktır.
Transsfenoidal cerrahi — endoskopik veya mikroskopik — birinci basamak tedavi standardıdır. Deneyimli merkezlerde mikroadenomların yüzde sekseninden fazlasında ve seçilmiş makradenomlarda başarılı remisyon elde edilmektedir. İnvaziv veya büyük makradenomlar cerrahi ile tam olarak çıkarılamayabilir.
Somatostatin reseptör analogları (SRA) — oktreotid ve lanreotid — GH salgılanmasını baskılayarak hastaların yaklaşık yüzde ellisinde biyokimyasal kontrolü sağlar. Uzun etkili depo formları aylık tek enjeksiyonla uygulanır. Cerrahi sonrası rezidüel hastalıkta ya da primer tıbbi tedavi olarak kullanılır.
Pegvisomant, GH reseptör antagonistidir; IGF-1 düzeyini düşürmede en etkili tıbbi tedavidir. SRA’ya yanıtsız veya kısmen yanıt veren hastalarda kullanılır ve hastaların yüzde doksanından fazlasında IGF-1 normalizasyonu sağlar.
Dopamin agonistleri — özellikle kabergolin — hafif hastalıkta veya SRA ile kombine olarak kullanılabilir; ancak monoterapideki etkinliği diğer ajanlara kıyasla sınırlıdır.
Stereotaktik radyocerrahi ve konvansiyonel radyoterapi cerrahi ve medikal tedaviye yanıt vermeyen hastalarda ikincil seçenek olarak uygulanır; tam biyokimyasal kontrol yıllar içinde kademeli olarak gelişir.
Prognoz
Tedavi edilmemiş akromegalide kardiyovasküler hastalık, diyabet ve malignite nedeniyle mortalite genel popülasyona kıyasla iki ila üç kat artmıştır. Erken tanı ve etkili tedavi ile GH ve IGF-1 düzeylerinin normalizasyonu mortaliteyi genel popülasyon düzeyine yaklaştırmaktadır. Uzun dönemde eklem hasarı, kardiyomiyopati ve hipopitüitarizm gibi komplikasyonlar kalıcı morbidite kaynağı olmaya devam edebilir.