Acromegalie is een zeldzame endocriene aandoening die wordt gekenmerkt door chronische pathologische hypersecretie van groeihormoon (GH) en het daarmee samenhangende insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), vrijwel altijd veroorzaakt door een somatotroop adenoom van de voorkwab van de hypofyse. Wanneer GH-overschot optreedt vóór de sluiting van de epifysaire groeischijven, resulteert dit in gigantisme; wanneer het zich ontwikkelt na het bereiken van de skeletrijpheid, ontstaat acromegalie. Vanwege het sluipende en langzaam progressieve karakter van de aandoening wordt de diagnose typisch gemiddeld 7 tot 10 jaar na het begin van de symptomen gesteld.

Epidemiologie

Acromegalie is een zeldzame aandoening die 40 tot 70 personen per miljoen inwoners treft, met een jaarlijkse incidentie van 3 tot 4 nieuwe gevallen per miljoen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt tussen 40 en 45 jaar, en de aandoening treft mannen en vrouwen met gelijke frequentie. De werkelijke prevalentie in de algemene bevolking wordt verondersteld onderschat te zijn vanwege de langdurige diagnostische vertraging die kenmerkend is voor deze aandoening.

Pathogenese

In meer dan vijfennegentig procent van de gevallen is de onderliggende oorzaak een somatotroop adenoom van de hypofyse dat overmatig GH secreteert. Op basis van de tumorgrootte worden deze geclassificeerd als microadenomen (kleiner dan 10 mm) of macroadenomen (10 mm en groter); ongeveer zeventig procent van de patiënten presenteert zich met een macroadenoom op het moment van diagnose.

Zeldzame oorzaken omvatten ectopische GH-secretie door pancreas-, long- of ovariumtumoren, ectopische GHRH-secretie door carcinoïde tumoren of kleincellig longcarcinoom, en hypofyseadenomen geassocieerd met multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1).

GH stimuleert de hepatische secretie van IGF-1, en chronisch verhoogd IGF-1 is verantwoordelijk voor de meeste klinische manifestaties van acromegalie, waaronder weke-delenovergroei, botexpansie, organomegalie en metabole ontregelingen.

Klinische Presentatie

De klinische kenmerken van acromegalie kunnen worden georganiseerd in twee brede categorieën: systemische effecten van GH- en IGF-1-overschot, en lokale massa-effecten van het groeiende hypofyseadenoom.

Somatische veranderingen ontwikkelen zich sluipend over jaren. Vergroting van handen en voeten behoort tot de meest frequente klachten bij presentatie; patiënten merken typisch progressief toenemende handschoen- en schoenmaten op. Vergrovende gelaatstrekken, frontale prominentie, neusverbreding, lipverdikking en macroglossia zijn karakteristieke bevindingen. Mandibulaire prognathie met verwijding van tandtussenruimten wordt frequent waargenomen.

Organomegalie kan het hart, de nieren, de lever en de schildklier treffen. Cardiomegalie is de klinisch meest significante viscerale complicatie en predisponeert tot cardiomyopathie, hartfalen en aritmieën.

Musculoskeletale manifestaties omvatten artralgie, artropathie en het carpale tunnelsyndroom. Chronische artropathie vertegenwoordigt een belangrijke bron van langdurige morbiditeit en tast de kwaliteit van leven aanzienlijk aan.

Metabole complicaties omvatten prominent insulineresistentie en gestoorde glucosetolerantie; manifest diabetes mellitus type 2 ontwikkelt zich bij ongeveer twintig procent van de patiënten.

Slaapapneu wordt bij meer dan de helft van de patiënten vastgesteld als gevolg van weke-delen- en tongvergroting, en vormt een belangrijke bijdrage aan het cardiovasculaire risico en de overmatige slaperigheid overdag.

Hypertensie is aanwezig bij ongeveer een derde van de patiënten en is een van de voornaamste determinanten van het verhoogde cardiovasculaire risicoprofiel dat gepaard gaat met de aandoening.

Het risico op colorectale poliepen en colorectaal carcinoom is significant verhoogd vergeleken met de algemene bevolking; coloscopische surveillance wordt dan ook aanbevolen voor alle patiënten met de diagnose acromegalie.

Lokale massa-effecten van het groeiende adenoom omvatten bitemporale hemianopsie als gevolg van compressie van het chiasma opticum, hoofdpijn, en hypopituïtarisme — tekort aan andere hypofysehormonen door compressie van normaal hypofyseweefsel.

Diagnostiek

De biochemische diagnose berust op twee essentiële tests. Het uitblijven van GH-suppressie onder 1 ng/ml — of onder 0,4 ng/ml met modernere hooggevoelige assays — na een orale glucosebelasting met 75 gram glucose vormt een hoeksteen van de diagnose. Een verhoogd serum-IGF-1-niveau — gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht — is de betrouwbaarste enkelvoudige screeningstest; een waarde boven de leeftijdsgecorrigeerde bovengrens van normaal bij een enkele meting is een sterke indicator van ziekteactiviteit.

Beeldvorming van de hypofyse met gadolinium-versterkte MRI is de modaliteit van keuze, waarmee beoordeling mogelijk is van adenoomgrootte, lokalisatie, invasie van de sinus cavernosus en relatie tot het chiasma opticum.

Gezichtsveldonderzoek door middel van formele perimetrie is verplicht wanneer compressie van het chiasma wordt vermoed op basis van beeldvorming of klinische bevindingen.

Behandeling

De primaire behandelingsdoelen zijn normalisatie van GH- en IGF-1-spiegels, eliminatie of reductie van de tumormassa, en behoud van de resterende hypofysefunctie.

Transsfenoïdale chirurgie — endoscopisch of microscopisch — is de eerstelijns behandelingsstandaard. In ervaren centra wordt biochemische remissie bereikt bij meer dan tachtig procent van de microadenomen en bij een significant deel van geselecteerde macroadenomen. Invasieve of zeer grote macroadenomen kunnen frequent niet volledig chirurgisch worden gereseceerd.

Somatostatinereceptoranalogen (SRA) — octreotide en lanreotide — onderdrukken de GH-secretie en bereiken biochemische controle bij ongeveer vijftig procent van de patiënten. Langwerkende depotformuleringen worden toegediend als maandelijkse enkelvoudige injecties. Ze worden gebruikt als adjuvante therapie na incomplete chirurgische resectie of als primaire medicamenteuze therapie bij patiënten die niet geschikt zijn voor chirurgie.

Pegvisomant is een GH-receptorantagonist en de krachtigste beschikbare medicamenteuze therapie voor het normaliseren van IGF-1-spiegels. Het wordt gebruikt bij patiënten die niet of slechts gedeeltelijk reageren op SRA en bereikt IGF-1-normalisatie bij meer dan negentig procent van de behandelde patiënten.

Dopamine-agonisten — met name cabergoline — kunnen worden gebruikt bij milde ziekte of in combinatie met SRA, hoewel hun werkzaamheid als monotherapie beperkter is vergeleken met andere middelen.

Stereotactische radiochirurgie en conventionele radiotherapie worden toegepast als secundaire opties bij patiënten die refractair zijn voor chirurgie en medicamenteuze therapie; volledige biochemische controle ontwikkelt zich geleidelijk over jaren na bestraling.

Prognose

Onbehandelde acromegalie is geassocieerd met een twee- tot driemaal verhoogde mortaliteit vergeleken met de algemene bevolking, voornamelijk gedreven door cardiovasculaire ziekten, diabetes mellitus en maligniteit. Met vroege diagnose en effectieve behandeling die normalisatie van GH- en IGF-1-spiegels bereikt, nadert het mortaliteitsrisico dat van de algemene bevolking. Op de lange termijn kunnen complicaties zoals gewrichtsschade, cardiomyopathie en hypopituïtarisme als bronnen van chronische morbiditeit voortbestaan, zelfs nadat biochemische remissie is bereikt.