Die Akromegalie ist eine seltene endokrine Erkrankung, die durch eine chronisch pathologische Hypersekretion von Wachstumshormon (GH) und dem damit verbundenen insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) gekennzeichnet ist und fast ausnahmslos durch ein somatotropes Adenom des Hypophysenvorderlappens verursacht wird. Tritt ein GH-Überschuss vor dem Schluss der Epiphysenfugen auf, resultiert daraus Gigantismus; entwickelt er sich nach Abschluss des Skelettwachstums, entsteht Akromegalie. Aufgrund des schleichenden und langsam progredienten Charakters der Erkrankung wird die Diagnose typischerweise erst durchschnittlich 7 bis 10 Jahre nach Symptombeginn gestellt.
Epidemiologie
Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung, die 40 bis 70 Personen pro Million Einwohner betrifft, mit einer jährlichen Inzidenz von 3 bis 4 Neuerkrankungen pro Million. Das mittlere Diagnosealter liegt zwischen 40 und 45 Jahren, und die Erkrankung betrifft Männer und Frauen gleich häufig. Die tatsächliche Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung wird aufgrund der langen diagnostischen Verzögerung, die für diese Erkrankung charakteristisch ist, als unterschätzt angesehen.
Pathogenese
In mehr als fünfundneunzig Prozent der Fälle ist die zugrunde liegende Ursache ein somatotropes Adenom der Hypophyse, das überschüssiges GH sezerniert. Anhand der Tumorgröße werden diese in Mikroadenome (unter 10 mm) und Makroadenome (10 mm und darüber) eingeteilt; etwa siebzig Prozent der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose ein Makroadenom auf.
Seltene Ursachen umfassen ektope GH-Sekretion aus Pankreas-, Lungen- oder Ovarialtumoren, ektope GHRH-Sekretion aus Karzinoiden oder kleinzelligen Bronchialkarzinomen sowie Hypophysenadenome im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1).
GH stimuliert die hepatische IGF-1-Sekretion, und chronisch erhöhtes IGF-1 ist für die meisten klinischen Manifestationen der Akromegalie verantwortlich, einschließlich Weichteilhypertrophie, Knochenexpansion, Organomegalie und metabolische Entgleisungen.
Klinisches Bild
Die klinischen Merkmale der Akromegalie lassen sich in zwei übergeordnete Kategorien einteilen: systemische Auswirkungen des GH- und IGF-1-Überschusses sowie lokale Masseneffekte des wachsenden Hypophysenadenoms.
Somatische Veränderungen entwickeln sich über Jahre hinweg schleichend. Die Vergrößerung von Händen und Füßen gehört zu den häufigsten Vorstellungsgründen; Patienten bemerken typischerweise progressiv zunehmende Handschuh- und Schuhgrößen. Vergröberung der Gesichtszüge, Stirnhöcker, Nasenverbreiterung, Lippenverdickung und Makroglossie sind charakteristische Befunde. Mandibulare Prognathie mit Zahnlückenbildung wird häufig beobachtet.
Organomegalie kann Herz, Nieren, Leber und Schilddrüse betreffen. Die Kardiomegalie ist die klinisch bedeutsamste viszerale Komplikation und prädisponiert zu Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz und Arrhythmien.
Muskuloskelettale Manifestationen umfassen Arthralgie, Arthropathie und das Karpaltunnelsyndrom. Die chronische Arthropathie stellt eine wichtige Quelle langfristiger Morbidität dar und beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich.
Metabolische Komplikationen beinhalten vorrangig Insulinresistenz und gestörte Glukosetoleranz; ein manifester Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt sich bei etwa zwanzig Prozent der Patienten.
Schlafapnoe wird bei mehr als der Hälfte der Patienten infolge von Weichteil- und Zungenvergrößerung festgestellt und stellt einen wesentlichen Beitrag zum kardiovaskulären Risiko und zur Tagesschläfrigkeit dar.
Arterielle Hypertonie ist bei etwa einem Drittel der Patienten vorhanden und gehört zu den wichtigsten Determinanten des erhöhten kardiovaskulären Risikoprofils der Erkrankung.
Das Risiko für kolorektale Polypen und kolorektales Karzinom ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung signifikant erhöht; eine koloskopische Überwachung wird daher für alle Patienten mit gesicherter Akromegalie empfohlen.
Lokale Masseneffekte des wachsenden Adenoms umfassen bitemporale Hemianopsie durch Kompression des Chiasma opticum, Kopfschmerzen sowie Hypopituitarismus — ein Mangel anderer Hypophysenhormone durch Kompression des normalen Hypophysengewebes.
Diagnostik
Die biochemische Diagnose stützt sich auf zwei wesentliche Tests. Das Ausbleiben einer GH-Suppression unter 1 ng/ml — beziehungsweise unter 0,4 ng/ml mit moderneren hochempfindlichen Assays — nach einer oralen Glukosebelastung mit 75 Gramm Glukose ist ein Eckpfeiler der Diagnosestellung. Ein erhöhter Serum-IGF-1-Spiegel — adjustiert nach Alter und Geschlecht — ist der zuverlässigste einzelne Screeningtest; ein Wert oberhalb der altersbezogenen oberen Normgrenze in einer einzigen Messung ist ein starker Hinweis auf eine aktive Erkrankung.
Die Bildgebung der Hypophyse erfolgt mittels Gadolinium-verstärkter MRT als Methode der Wahl, die eine Beurteilung von Adenomgröße, Lage, Invasion des Sinus cavernosus und Beziehung zum Chiasma opticum ermöglicht.
Eine Gesichtsfeldprüfung mittels formaler Perimetrie ist obligat, wenn eine Chiasma-Kompression aufgrund der Bildgebung oder klinischer Befunde vermutet wird.
Behandlung
Die primären Behandlungsziele sind die Normalisierung der GH- und IGF-1-Spiegel, die Elimination oder Reduktion der Tumormasse sowie die Erhaltung der residualen Hypophysenfunktion.
Die transsphenoidale Chirurgie — endoskopisch oder mikroskopisch — ist der Erstlinien-Behandlungsstandard. In erfahrenen Zentren wird bei mehr als achtzig Prozent der Mikroadenome und einem erheblichen Anteil ausgewählter Makroadenome eine biochemische Remission erzielt. Invasive oder sehr große Makroadenome können häufig nicht vollständig chirurgisch reseziert werden.
Somatostatinrezeptoranaloga (SRA) — Octreotid und Lanreotid — unterdrücken die GH-Sekretion und erzielen bei etwa fünfzig Prozent der Patienten eine biochemische Kontrolle. Langwirksame Depotformulierungen werden als monatliche Einzelinjektionen verabreicht. Sie werden als adjuvante Therapie nach unvollständiger chirurgischer Resektion oder als primäre medikamentöse Therapie bei operationsuntauglichen Patienten eingesetzt.
Pegvisomant ist ein GH-Rezeptorantagonist und die wirksamste verfügbare medikamentöse Therapie zur Normalisierung der IGF-1-Spiegel. Es wird bei Patienten eingesetzt, die auf SRA nicht oder nur teilweise ansprechen, und erzielt bei mehr als neunzig Prozent der behandelten Patienten eine IGF-1-Normalisierung.
Dopaminagonisten — insbesondere Cabergolin — können bei milder Erkrankung oder in Kombination mit SRA eingesetzt werden, obwohl ihre Wirksamkeit als Monotherapie im Vergleich zu anderen Wirkstoffen begrenzter ist.
Stereotaktische Radiochirurgie und konventionelle Strahlentherapie werden als sekundäre Optionen bei Patienten angewandt, die auf Chirurgie und medikamentöse Therapie nicht ansprechen; eine vollständige biochemische Kontrolle entwickelt sich nach Bestrahlung schrittweise über Jahre.
Prognose
Unbehandelte Akromegalie ist mit einer zwei- bis dreifach erhöhten Mortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung assoziiert, die hauptsächlich durch kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus und Malignom bedingt ist. Mit frühzeitiger Diagnose und wirksamer Behandlung, die eine Normalisierung der GH- und IGF-1-Spiegel erzielt, nähert sich das Mortalitätsrisiko dem der Allgemeinbevölkerung an. Langfristig können Komplikationen wie Gelenkschäden, Kardiomyopathie und Hypopituitarismus auch nach Erreichen der biochemischen Remission als Quellen chronischer Morbidität fortbestehen.