Die American–British–French-Klassifikation, allgemein als FAB-Klassifikation bekannt, stellt einen der bedeutendsten Meilensteine in der Geschichte der Hämatologie dar. Sie wurde 1976 von einer gemeinsamen Arbeitsgruppe aus Experten-Hämatologen aus den Vereinigten Staaten, dem Vereinigten Königreich und Frankreich entwickelt und ermöglichte es erstmals, akute Leukämien und myelodysplastische Syndrome anhand eines standardisierten, auf dem mikroskopischen Erscheinungsbild basierenden Systems zu beschreiben. Vor der Einführung des FAB-Systems verwendeten Kliniker in verschiedenen Ländern unterschiedliche Bezeichnungen für dieselbe Erkrankung, was sowohl bei der Diagnose als auch bei Therapieentscheidungen zu erheblichen Inkonsistenzen führte.

Welche Erkrankungen umfasst die FAB-Klassifikation?

Das FAB-System wurde in erster Linie entwickelt, um drei Krankheitsgruppen zu klassifizieren: die akute myeloische Leukämie, die akute lymphoblastische Leukämie und die myelodysplastischen Syndrome. Diese drei Gruppen haben gemeinsam, dass sie alle durch eine abnorme Zellproduktion im Knochenmark gekennzeichnet sind; sie unterscheiden sich jedoch erheblich hinsichtlich des Zelltyps, aus dem sie hervorgehen, des Reifegrades der betroffenen Zellen sowie des klinischen Verlaufs.

Die Grundlage der Klassifikation: Morphologie

Das grundlegende Prinzip des FAB-Systems ist die Morphologie — jene Wissenschaftsdisziplin, die das Erscheinungsbild und die strukturellen Eigenschaften von Zellen unter dem Mikroskop untersucht. Im Labor werden Präparate aus einem peripheren Blutausstrich und einer Knochenmarkaspiration angefertigt, mit Spezialfärbungen eingefärbt und anschließend von einem erfahrenen Hämatologen oder Pathologen unter dem Mikroskop beurteilt. Die wichtigsten Parameter, die dabei bewertet werden, sind: der prozentuale Anteil der Blasten unter allen kernhaltigen Zellen, Zellgröße und -form, Kernstruktur, das Vorhandensein zytoplasmatischer Granula sowie der Reifegrad der Zellen.

Eine Blastzelle ist eine unreife, primitive Knochenmarkzelle, die sich noch nicht zu einer funktionsfähigen Blutzelle differenziert hat. In einem gesunden Knochenmark liegt der Blastenanteil unter fünf Prozent. Ein Anstieg dieses Anteils weist auf einen leukämischen Prozess hin.

FAB-Subtypen bei der akuten myeloischen Leukämie

Die akute myeloische Leukämie ist eine Erkrankung, die durch die unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläuferzellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Das FAB-System unterteilt diese Erkrankung in acht Subtypen, die mit M0 bis M7 bezeichnet werden.

M0 — Minimal differenzierte AML: Der Subtyp mit dem geringsten Reifegrad. Die Blasten zeigen morphologisch keinen eindeutigen Hinweis auf myeloischen Ursprung; die Diagnose wird durch Immunphänotypisierung gesichert.

M1 — Myeloblastische Leukämie ohne Ausreifung: Im Knochenmark überwiegen Myeloblasten, jedoch gibt es kaum Hinweise auf eine weitere Reifung dieser Zellen.

M2 — Myeloblastische Leukämie mit Ausreifung: Neben Myeloblasten sind auch Zellen vorhanden, die verschiedene Reifungsstufen repräsentieren. Dies ist einer der am häufigsten vorkommenden Subtypen der AML.

M3 — Akute Promyelozytenleukämie (APL): Möglicherweise der klinisch bedeutsamste Subtyp der FAB-Klassifikation. Abnorme Promyelozyten und die in ihnen enthaltenen Auer-Stäbchen sind die charakteristischen Befunde dieses Typs. Diese Zellen stören das Gerinnungssystem und bergen ein erhebliches Blutungsrisiko. Da dieser Subtyp außergewöhnlich gut auf eine gezielte Behandlung mit Tretinoin (ATRA) anspricht, wird er nach einem völlig anderen Therapieprotokoll behandelt als alle anderen AML-Subtypen.

M4 — Akute myelomonozytäre Leukämie: Der Subtyp, bei dem sowohl die myeloische als auch die monozytäre Zellreihe gleichzeitig betroffen sind. Die als M4Eo bekannte Variante, die mit einer Eosinophilie einhergeht, ist eng mit einer Inversion des Chromosoms 16 assoziiert.

M5 — Akute monoblastische und monozytäre Leukämie: Der Subtyp, bei dem Monoblasten und monozytäre Zellen überwiegen. Extramedulläre Manifestationen wie Gingivahyperplasie und Hautbefall treten häufiger auf.

M6 — Akute erythroide Leukämie: Ein seltener Subtyp, bei dem abnorme erythroide Vorläuferzellen dominieren. Im Knochenmark finden sich dyplastische erythroide Zellen und mehrkernige Riesenzellen.

M7 — Akute megakaryoblastische Leukämie: Der Subtyp, bei dem die Megakaryozyten-Reihe, die Vorläuferzellen der Thrombozyten, betroffen ist. Er kommt bei Kindern mit Down-Syndrom vergleichsweise häufiger vor.

FAB-Subtypen bei der akuten lymphoblastischen Leukämie

Die akute lymphoblastische Leukämie ist durch die unkontrollierte Proliferation lymphoider Vorläuferzellen gekennzeichnet und kann in allen Altersgruppen auftreten, am häufigsten jedoch bei Kindern. Das FAB-System unterteilt diese Erkrankung in drei Subtypen.

L1: Der Subtyp, bei dem kleine, einheitliche Blasten überwiegen. Es ist die häufigste Form bei Kindern und geht mit einer vergleichsweise günstigeren Prognose einher.

L2: Der Subtyp mit größeren und heterogeneren Blasten. Er wird häufiger bei erwachsenen Patienten angetroffen.

L3: Auch als Burkitt-Leukämie bekannt, entspricht dieser Subtyp der leukämischen Form des Burkitt-Lymphoms. Charakteristisch sind große Blasten mit reichlich zytoplasmatischen Vakuolen; er ist mit einer Translokation des Chromosoms 8 assoziiert.

FAB-Subtypen bei den myelodysplastischen Syndromen

Myelodysplastische Syndrome umfassen eine Gruppe klonaler Knochenmarkerkrankungen, bei denen das Knochenmark nicht in der Lage ist, ausreichend gesunde und funktionstüchtige Blutzellen zu produzieren. Das FAB-System unterteilt diese Gruppe in fünf Subtypen.

Refraktäre Anämie (RA): Der Blastenanteil im Knochenmark ist niedrig, jedoch ist die Dysplasie der roten Blutkörperchen-Reihe ausgeprägt. Eine behandlungsresistente Anämie beherrscht das klinische Bild.

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS): Zusätzlich zu den Merkmalen der RA sind im Knochenmark Ringsideroblasten vorhanden. Dabei handelt es sich um abnorme Erythroblasten, in denen aufgrund eines Defekts im Eisenstoffwechsel Eisen um die Mitochondrien herum akkumuliert ist.

Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (RAEB): Der Blastenanteil im Knochenmark liegt zwischen fünf und zwanzig Prozent. Das Risiko einer Transformation zur Leukämie ist deutlich erhöht.

RAEB in Transformation (RAEB-T): Bei diesem Subtyp liegt der Blastenanteil zwischen zwanzig und dreißig Prozent, womit sich die Erkrankung an der Schwelle zur leukämischen Transformation befindet.

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): Dieser Subtyp vereint Merkmale des MDS mit einer ausgeprägten Monozytose im peripheren Blut. In der Post-FAB-Ära wird er als eigenständige Krankheitsentität betrachtet.

Die klinische Bedeutung der FAB-Klassifikation

Der Beitrag der FAB-Klassifikation zur hämatologischen Praxis geht weit über eine akademische Standardisierung hinaus. Das System hat klar gezeigt, dass bestimmte Subtypen unterschiedliche klinische Verläufe nehmen und verschiedene Therapieprotokolle erfordern. Die Einführung der ATRA-Therapie beim M3-Subtyp ist das eindrucksvollste Beispiel: Eine Erkrankung, die einst als eine der tödlichsten Formen der AML galt, ist heute die Form mit der höchsten Heilungsrate.

Darüber hinaus hat die FAB-Klassifikation durch die Schaffung einer gemeinsamen Sprache für die klinische Forschung den Vergleich von Daten aus verschiedenen Zentren ermöglicht. Internationale multizentrische Studien wurden dadurch realisierbar, und das Wissenswachstum auf dem Gebiet der Hämatologie beschleunigte sich erheblich.

Die Grenzen der FAB-Klassifikation

Trotz ihrer wegweisenden Bedeutung für ihre Zeit offenbarte die FAB-Klassifikation im Laufe der Zeit wichtige Schwachstellen. Die grundlegendste Kritik war, dass sie ausschließlich auf Morphologie basierte. Mit der rasanten Weiterentwicklung der Zytogenetik und der Molekularbiologie in den 1980er und 1990er Jahren wurde deutlich, dass zwei Patienten mit identischem morphologischen Erscheinungsbild völlig unterschiedliche genetische Profile aufweisen können — Unterschiede, die Prognose und Therapieansprechen maßgeblich beeinflussen.

Auch die Interobserver-Variabilität bei der Beurteilung bestimmter morphologischer Merkmale wie Auer-Stäbchen rief gelegentlich Zweifel an der Zuverlässigkeit des Systems hervor. Der für myelodysplastische Syndrome festgelegte Blasten-Schwellenwert von zwanzig Prozent wurde ebenfalls hinsichtlich seiner Übereinstimmung mit der biologischen Realität diskutiert.

Das Verhältnis zur WHO-Klassifikation

Im Jahr 2001 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation eine neue Klassifikation, die das FAB-System in wesentlichen Teilen revidierte. Das WHO-System integrierte neben der Morphologie auch zytogenetische Anomalien, molekulare Mutationen, Immunphänotypisierung und klinische Merkmale in die Klassifikationskriterien. Dieser Ansatz ermöglichte die Definition neuer Krankheitsentitäten, die durch spezifische genetische Anomalien charakterisiert sind.

Im WHO-System wurde beispielsweise der für die AML-Diagnose erforderliche Blasten-Schwellenwert von dreißig auf zwanzig Prozent gesenkt, wodurch Zwischenkategorien wie RAEB-T weitgehend entfielen. Die Möglichkeit, bei Patienten mit bestimmten zytogenetischen Anomalien wie t(8;21), inv(16) und t(15;17) unabhängig vom Blastenanteil eine AML zu diagnostizieren, war eine weitere bedeutende Neuerung dieser Revision.

Dennoch hat das WHO-System die FAB-Klassifikation nicht vollständig obsolet gemacht. Viele Kliniker verwenden die FAB-Terminologie weiterhin, insbesondere bei der Beschreibung von AML-Subtypen, und die WHO-Updates von 2016 und 2022 enthalten nach wie vor erläuternde Verweise auf die ursprünglichen FAB-Kategorien. Es lässt sich sagen, dass das konzeptionelle Erbe der FAB-Klassifikation bis heute fortwirkt.

Fazit

Die American–British–French-Klassifikation nimmt ihren Platz als einer der Grundlagentexte der modernen Hämatologie unverändert ein. Indem sie akute Leukämien und myelodysplastische Syndrome systematisch anhand mikroskopischer Kriterien definierte, schuf dieses System eine Standardisierung in der Diagnostik, stellte der klinischen Forschung eine gemeinsame Sprache zur Verfügung und legte den Grundstein für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Obwohl es durch die WHO-Klassifikation weitgehend aktualisiert wurde, sind der Platz der FAB-Klassifikation in der Geschichte der Hämatologie und ihre Bedeutung für die medizinische Ausbildung unbestritten.