De ziekte van Abt-Letterer-Siwe is de meest agressieve en acute vorm van Langerhans-celhistiocytose (LCH). Het is een multisystemische, snel progressieve histiocytaire aandoening die voornamelijk zuigelingen en jonge kinderen onder de 2 jaar treft. De ziekte dankt haar naam aan drie onderzoekers die haar onafhankelijk van elkaar beschreven: Arthur Abt, Erich Letterer en Sture Siwe.

Pathogenese

De ziekte is afkomstig van klonale Langerhans-cellen die abnormaal prolifereren en meerdere organen infiltreren. Deze cellen zijn normaal gesproken antigeen-presenterende dendritische cellen in de huid en slijmvliezen. Hoewel het precieze mechanisme van aberrante proliferatie nog niet volledig is opgehelderd, wordt de BRAF V600E-mutatie in de meerderheid van de gevallen aangetroffen. Deze bevinding suggereert sterk dat de ziekte een neoplastisch in plaats van een puur reactief proces vertegenwoordigt.

Klinische Presentatie

De ziekte van Abt-Letterer-Siwe presenteert zich typisch met multisystemische betrokkenheid en volgt een snel verslechterend beloop.

Huidbetrokkenheid is de meest frequente en vroegste bevinding. De laesies lijken op seborrhoïsche dermatitis en verschijnen als vettige, erythemateuze, petechiale of purpurische papels die voornamelijk op de behaarde hoofdhuid, retroauriculair en op de romp voorkomen.

Lever- en miltbetrokkenheid leidt tot hepatosplenomegalie, leververslagen, hypoalbuminemie en coagulopathie.

Beenmerginfiltration resulteert in pancytopenie met gelijktijdig optredende anemie, trombocytopenie en neutropenie.

Pulmonale betrokkenheid manifesteert zich als interstitiële infiltraten, cysten en pneumothorax, en kan in ernstige gevallen evolueren naar respiratoir falen.

Lymfklierbetrokkenheid veroorzaakt gegeneraliseerde lymfadenopathie.

Ossale laesies presenteren zich als osteolytische defecten, hoewel geïsoleerde botbetrokkenheid bij deze vorm minder karakteristiek is vergeleken met andere LCH-subtypen.

Diagnose

De diagnose vereist een biopsie met histopathologische bevestiging. De diagnostische criteria omvatten de volgende bevindingen:

Lichtmicroscopisch worden de karakteristieke gegroefde, koffieboonvormige kernen van Langerhans-cellen zichtbaar, samen met overvloedig bleek cytoplasma en occasionele eosinofielen op de achtergrond.

Immunohistochemisch wordt positiviteit voor CD1a, CD207 (Langerine) en S-100 aangetoond. Positiviteit voor CD1a en Langerine wordt in de huidige praktijk als voldoende beschouwd om de diagnose te bevestigen.

Elektronenmicroscopisch kunnen Birbeck-granula worden aangetoond — tennisracketvormige cytoplasmatische organellen die pathognomonisch zijn voor Langerhans-cellen — hoewel dit niet langer als verplicht wordt beschouwd gezien de brede beschikbaarheid van Langerine-immunokleuring.

BRAF V600E-mutatieanalyse is zowel voor diagnostische bevestiging als voor behandelingsplanning standaardpraktijk geworden.

Behandeling

De ziekte vereist systemische chemotherapie. De huidige standaardprotocollen omvatten de volgende opties:

Vinblastine en prednisolon in combinatie vormen de eerstelijnstherapie en worden toegediend binnen het kader van de internationale protocollen LCH-III en LCH-IV.

Cytarabine en cladribine (2-CDA) in combinatie worden gebruikt bij gevallen met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of bij patiënten die niet reageren op de eerstelijnstherapie.

BRAF-remmers (vemurafenib, dabrafenib) hebben veelbelovende resultaten laten zien bij BRAF V600E-positieve refractaire gevallen en worden in het kader van lopende klinische studies steeds vaker in de praktijk geïntegreerd.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie wordt overwogen bij hoog-risico, gerecidiveerde of refractaire gevallen waarbij conventionele chemotherapie heeft gefaald.

Prognose

De prognose varieert aanzienlijk afhankelijk van de risicogroep en de behandelingsrespons. De mortaliteit blijft hoog bij gevallen met betrokkenheid van risicoorganen — met name lever, milt en beenmerg. Bij patiënten die op de behandeling reageren, kunnen op lange termijn sequelae optreden zoals diabetes insipidus, neurodegeneratie en groeivertraging. Dankzij vroege diagnose en moderne behandelprotocollen zijn de vijfjaarsoverlevingspercentages in het afgelopen decennium aanzienlijk verbeterd.